Vitamina C intravenosa en dosis altas en la terapia contra el cáncer

El descubrimiento y aislamiento de la vitamina C fue uno de los avances más importantes en la mejora de la nutrición humana. El escorbuto, una enfermedad grave por deficiencia de vitamina C, caracterizada por debilidad, letargo, propensión a hematomas y hemorragias, fue particularmente problemático para los marineros en largos viajes durante el siglo XVI, donde el acceso a frutas y verduras frescas era limitado. De hecho, el escorbuto fue la principal causa de muerte naval entre los siglos XVI y XVIII, matando a más marineros que todas las batallas, tormentas y otras enfermedades juntas. No fue hasta 1747 que el médico naval escocés�James Lind…Descargo de responsabilidad de salidaSe demostró que consumir naranjas y limones curaba y prevenía el escorbuto. Sin embargo, los científicos tardaron casi dos siglos más en identificar la naturaleza de la sustancia curativa contenida en los cítricos, ahora conocida comúnmente como vitamina C. La búsqueda de esta esquiva sustancia finalizó en 1932 cuando�Albert Szent-Gyorgyi…Descargo de responsabilidad de salida, bioquímico húngaro, aisló e identificó un carbohidrato de 6 carbonos, el ácido hexurónico, como el factor antiescorbútico. Poco después, Szent-Gyorgyi lo rebautizó como «ácido a-escórbico», en referencia a sus propiedades antiescorbúticas, y posteriormente recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1937 por sus descubrimientos.�

Hoy en día, la vitamina C es un suplemento dietético popular y, gracias a la mayor accesibilidad a frutas, verduras y suplementos vitamínicos, la discapacidad y la muerte por escorbuto son poco frecuentes. Sin embargo, cabe destacar que un número significativo de personas, incluso en países desarrollados, aún presentan deficiencia de vitamina C. Por ejemplo, aproximadamente el 7 % de la población estadounidense tiene una concentración plasmática de vitamina C inferior a 11 μM, lo que se�considera escorbuto . La vitamina C desempeña muchas funciones esenciales en nuestro organismo, además de su reconocido papel como antioxidante. Por lo tanto, la exposición prolongada a niveles subóptimos de vitamina C podría tener efectos adversos para la salud, como una mayor susceptibilidad a diversas enfermedades. De hecho, la dosis óptima de vitamina C necesaria para maximizar sus beneficios para la salud ha sido objeto de acalorados debates desde su descubrimiento hace un siglo. Linus Pauling, químico de renombre mundial y dos veces ganador del Premio Nobel, defendió firmemente que las megadosis de vitamina C (con una ingesta superior a 1 g al día) prevenirían y tratarían muchas enfermedades, como el resfriado común y las cardiopatías. Sin embargo, la medicina convencional ha ignorado en gran medida, e incluso ridiculizado, la afirmación de Pauling. Esta controversia sigue muy vigente hoy en día.

La controvertida historia de la vitamina C en dosis altas en el tratamiento del cáncer

El uso de altas dosis de vitamina C como terapia contra el cáncer no es una excepción a esta controversia. Hace casi 60 años, el médico de Toronto William McCormick observó que los pacientes con cáncer a menudo presentaban niveles muy bajos de vitamina C en la sangre y presentaban síntomas similares al escorbuto, lo que lo llevó a postular que la vitamina C podría proteger contra el cáncer al aumentar�la síntesis de colágeno . En 1972, ampliando esta teoría, Ewan Cameron, un cirujano escocés, planteó la hipótesis de que el ascorbato podría suprimir el desarrollo del cáncer al inhibir la hialuronidasa, que de otro modo debilita la matriz extracelular y permite que el cáncer haga metástasis. Comenzó a tratar a pacientes con cáncer terminal y publicó un�informe de caso de 50 pacientes en el que algunos de los pacientes tratados se beneficiaron de altas dosis de vitamina C.�

Motivados por el resultado, Cameron colaboró ​​con Linus Pauling para realizar ensayos clínicos con pacientes con cáncer terminal. En 1976, publicaron un�estudio con 100 pacientes con cáncer terminal tratados con ascorbato. Sus tasas de progresión de la enfermedad y supervivencia se compararon con las de 1000 pacientes de control retrospectivos emparejados con los pacientes tratados con vitamina C en cuanto a edad, sexo, tipo de cáncer y estadio clínico, y que fueron tratados por los mismos médicos en el mismo hospital y de la misma manera, excepto que no recibieron vitamina C. Aunque el estudio no estuvo bien diseñado según los estándares modernos, principalmente porque carecía del grupo control con placebo, los resultados demostraron que los pacientes tratados con vitamina C mejoraron su calidad de vida y cuadruplicaron su tiempo medio de supervivencia. En un estudio de seguimiento, Cameron y Pauling�informaron que el 22 % de los pacientes con cáncer tratados con vitamina C sobrevivieron más de un año, en comparación con solo el 0,4 % de los pacientes de control. Un ensayo clínico independiente en Japón mostró un�resultado similar . Con estos prometedores resultados, creció el interés en el potencial de la vitamina C para la terapia contra el cáncer. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados doble ciego dirigidos por Charles Moertel, de la Clínica Mayo, no demostraron ningún efecto positivo de la vitamina C en dosis altas en pacientes con cáncer, como�se informó en�dos artículos de la revista New England Journal of Medicine. Debido a que los ensayos clínicos de la Clínica Mayo se llevaron a cabo con mayor rigor, se confió en los datos de la Clínica Mayo y se desacreditaron los ensayos de Cameron-Pauling, lo que redujo el entusiasmo por la vitamina C como terapia contra el cáncer.�

Entonces, ¿por qué los ensayos de Pauling y de la Clínica Mayo arrojaron resultados diferentes? Existen al menos dos diferencias cruciales. En primer lugar, los ensayos de la Clínica Mayo interrumpieron abruptamente la administración de ascorbato, cambiando a quimioterapia tradicional, cuando el paciente presentó signos de progresión tumoral. Por lo tanto, la mediana de tiempo total de tratamiento con vitamina C en los ensayos de la Clínica Mayo fue de solo 2,5 meses, mientras que los ensayos de Pauling y Cameron trataron a los pacientes durante todo el período del estudio o hasta 12 años. En segundo lugar, los ensayos de la Clínica Mayo administraron 10 g de ascorbato diario a los pacientes solo por vía oral, mientras que los ensayos de Cameron y Pauling administraron la vitamina C tanto por vía oral como intravenosa. Esta diferencia entre las dos vías de dosificación resultó muy importante.

Reactivación de la terapia con vitamina C contra el cáncer: administración oral vs. intravenosa �

Según�estudios pioneros del grupo de Mark Levine en los NIH en la década del 2000, las dosis orales de vitamina C utilizadas en los estudios de la Clínica Mayo habrían producido una concentración plasmática máxima inferior a 200 μM. En cambio, la misma dosis administrada por vía intravenosa, utilizada en los estudios de Pauling, habría producido concentraciones plasmáticas máximas de casi 6 mM, más de 25 veces superiores. Cuando se administra por vía oral, la concentración de vitamina C en el plasma humano está estrechamente controlada por múltiples mecanismos que actúan conjuntamente: absorción intestinal, acumulación tisular, reabsorción y excreción renal, y potencialmente incluso la tasa de utilización. Sin embargo, cuando el ascorbato se administra por vía intravenosa o intraperitoneal, se superan estos estrictos controles y se pueden alcanzar fácilmente concentraciones plasmáticas milimolares farmacológicas de vitamina C. Por ejemplo, un�estudio clínico de fase I reveló que las concentraciones de ascorbato podían alcanzar de forma segura 25-30 mM con una infusión intravenosa de 100 g de vitamina C. En este estudio, las concentraciones plasmáticas de alrededor de 10 mM se mantuvieron durante al menos 4 horas, lo que, según estudios preclínicos, es suficiente para matar las células cancerosas. Dado que los pacientes con cáncer solo fueron tratados con vitamina C por vía oral en los estudios de la Clínica Mayo, los estudios no refutan la eficacia de la vitamina C en dosis altas como tratamiento contra el cáncer.�

Este nuevo conocimiento ha reavivado el interés y ha impulsado nuevas investigaciones sobre el potencial clínico de la vitamina C. En consecuencia, durante la última década, ha habido un mayor número de ensayos clínicos de fase I/II e informes de casos que prueban la seguridad y eficacia de la vitamina C en dosis altas como tratamiento para varios pacientes con cáncer como monoterapia o en terapia combinada. No analizaremos estos estudios clínicos porque ya existen�varias revisiones sobre el�tema . Prácticamente todos los estudios muestran una mejor calidad de vida para los pacientes con cáncer al minimizar el dolor y proteger los tejidos normales de la toxicidad causada por la quimioterapia. Además, la vitamina C mostró efectos sinérgicos al combinarse con radioterapia y quimioterapias estándar. Lamentablemente, estos estudios no se diseñaron como ensayos controlados aleatorizados a gran escala, por lo que la eficacia de la terapia con altas dosis de vitamina C aún está por determinar.

Desafíos de la realización de un ensayo controlado aleatorio para la terapia con vitamina C contra el cáncer

Existen al menos tres desafíos que hasta la fecha han impedido la realización de ensayos clínicos aleatorizados y controlados a gran escala con vitamina C para el tratamiento del cáncer. En primer lugar, la vitamina C no es patentable. Por lo tanto, no existe ningún incentivo financiero para que las compañías farmacéuticas apoyen los ensayos clínicos con vitamina C, y los que se han realizado han dependido en gran medida de subvenciones gubernamentales y pequeñas donaciones privadas. En segundo lugar, como se mencionó anteriormente, la terapia con vitamina C contra el cáncer tiene una larga historia de controversia. Debido a los estudios clínicos de Mayo en la década de 1980, muchos médicos ortodoxos y convencionales tienen prejuicios contra la terapia con vitamina C. En tercer lugar, aunque muchos estudios preclínicos demostraron que la vitamina C en dosis altas podría destruir células cancerosas o retardar el crecimiento tumoral in vivo, los mecanismos de acción de la vitamina C no han sido claros, lo que dificulta predecir la farmacodinámica, el diseño racional de la terapia combinada y los biomarcadores para la estratificación de los pacientes. Afortunadamente, un número creciente de estudios preclínicos recientes y rigurosos han comenzado a resolver el tercer desafío, lo que también podría conducir a la superación de las barreras primera y segunda. El conocimiento mecanicista de la acción de la vitamina C farmacológica generará hipótesis científicas más explícitas y permitirá a los médicos diseñar mejores ensayos para investigarlas, lo que finalmente conducirá a una respuesta definitiva a la pregunta: ¿puede la administración farmacológica de ascorbato beneficiar a los pacientes con cáncer? Recientemente, analizamos los posibles mecanismos por los cuales la vitamina C podría actuar en pacientes con cáncer en�Nature Reviews Cancer . Aquí destacaremos uno de los mecanismos descubiertos por nuestro grupo, relacionado con la proteína Ras.�

Terapia con vitamina C en dosis altas para cánceres con mutaciones en KRAS/BRAF

Hace más de 80 años, el bioquímico Otto Warburg observó que las células cancerosas consumen más glucosa y producen más lactato, incluso en presencia de oxígeno abundante, en comparación con las células normales. Este fenómeno, denominado glucólisis aeróbica o efecto Warburg, se ha aprovechado para visualizar tumores en el ámbito clínico mediante la imagenología de su captación del análogo de la glucosa radiomarcado, [18F] fluoro-2-desoxiglucosa (FDG), mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Aunque el mecanismo exacto por el cual la reprogramación de la glucosa contribuye a la tumorogénesis sigue sin estar claro, numerosos estudios genéticos y farmacológicos han demostrado que este cambio metabólico puede ser esencial para la supervivencia y la proliferación del cáncer. Por lo tanto, la glucólisis dirigida puede ofrecer a los pacientes con cáncer una estrategia más selectiva para su tratamiento.�

Más de la mitad de los cánceres colorrectales (CCR) presentan mutaciones activadoras en KRAS o BRAF; sin embargo, estos cánceres son los más refractarios a las terapias dirigidas actuales. Nuestro grupo, junto con otros, demostró que las mutaciones oncogénicas en KRAS o BRAF contribuyen al efecto Warburg y a la adicción a la glucosa, en parte mediante la sobreexpresión de un transportador de glucosa, GLUT1, que permite que las células cancerosas la absorban eficientemente. Estos datos sugieren una estrategia para atacar el cáncer con mutaciones en KRAS o BRAF, aprovechando la expresión selectiva de GLUT1 y la vulnerabilidad metabólica que conlleva una mayor dependencia de la glucólisis. De hecho, al actuar sobre estas características únicas en estas células cancerosas, recientemente demostramos que la vitamina C en dosis altas podría destruir selectivamente las células de CCR con mutaciones�en KRAS o BRAF .

Curiosamente, GLUT1 no solo transporta glucosa sino también ácido deshidroascórbico (DHA), la forma oxidada de la vitamina C. Posteriormente, observamos que las células CRC que albergaban mutaciones KRAS o BRAF aumentaron de forma única la captación de DHA a través de GLUT1 cuando se trataron con vitamina C. La mayor captación de DHA en células mutantes produjo estrés oxidativo, lo que aumentó el nivel de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células porque el DHA intracelular se redujo rápidamente de nuevo a vitamina C a expensas del glutatión (GSH), un antioxidante maestro en las células. A su vez, descubrimos que las ROS elevadas activaron la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), una enzima reparadora del ADN, que consume grandes cantidades de NAD+ celular como cofactor. El agotamiento de NAD+ resultó en la inactivación de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) porque GAPDH requiere NAD+ como cofactor. La inhibición de la GAPDH en células mutantes de KRAS o BRAF altamente glucolíticas provocó una crisis energética y muerte celular que no se observó en sus contrapartes con KRAS y BRAF de tipo silvestre. Finalmente, demostramos que la terapia con altas dosis de vitamina C redujo tanto el número como el tamaño de los tumores en ratones mutantes de KRAS o BRAF en comparación con ratones sin estas mutaciones, lo que confirma que la vitamina C actúa selectivamente sobre los tumores mutantes de KRAS o BRAF en modelos murinos de tumores de colon. En resumen, el ascorbato funciona como un “caballo de Troya” mediante su conversión a DHA y penetra insidiosamente en las células cancerosas a través de GLUT1 para promover la generación de ROS intracelulares, que finalmente destruyen la célula cancerosa.

Aunque nuestro estudio demostró que el DHA es el agente farmacéuticamente activo, el ascorbato reducido (no directamente DHA) se utiliza para estudios anticancerígenos preclínicos y clínicos porque el ascorbato tiene una vida media plasmática significativamente más larga que el DHA (>60 min frente a unos pocos min). Además, el ascorbato reducido puede oxidarse eficientemente a DHA en los fluidos extracelulares de los tumores donde suele existir un alto nivel de ROS. Dado que las mutaciones de KRAS y BRAF no se limitan solo al cáncer colorrectal, la vitamina C puede beneficiar a otros tipos de tumores. Por ejemplo, el 90% de los cánceres de páncreas y aproximadamente el 30% de los cánceres de pulmón tienen mutaciones de KRAS. Estos tumores mutantes de KRAS también tienen una alta expresión de GLUT1 y están relacionados con el metabolismo alterado de la glucosa similar al CCR. Por lo tanto, la vitamina C en dosis altas puede beneficiar a otros tipos de tumores que albergan mutaciones de KRAS/BRAF. Con base en estos resultados, Weill Cornell Medicine está llevando a cabo un�ensayo clínico de fase II para examinar los efectos de la vitamina C intravenosa en dosis altas en el tratamiento de cánceres con mutación en KRAS, y el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen en China está llevando a cabo�ensayos clínicos de fase III aleatorizados, controlados con placebo, en pacientes�con cáncer colorrectal en combinación con quimioterapia.�

Si bien las mutaciones en KRAS y BRAF son, sin duda, dos de los oncogenes mutados con mayor frecuencia en el cáncer humano, no son las únicas mutaciones conocidas que afectan el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la terapia con ascorbato. Por ejemplo, nosotros y otros investigadores hemos descubierto que las células de cáncer renal (CCR) con pérdida de VHL (Von Hippel-Lindau), un supresor tumoral que desestabiliza HIF1A mediante ubiquinación, son significativamente sensibles al tratamiento con ascorbato en comparación con las células con VHL. Las células CCR-VHL nulas presentan una mayor actividad transcripcional de HIF1A, lo que no solo aumenta la expresión de GLUT1, sino que también desregula muchas otras enzimas glucolíticas para inducir la reprogramación metabólica. Además, los cánceres con niveles elevados de daño en el ADN, como los tratados con radioterapia o aquellos con mutaciones en los genes BRCA, dependen en mayor medida de la reparación del ADN mediada por PARP. La vitamina C farmacológica podría afectar selectivamente estos cánceres al privarlos del NAD+ necesario para la actividad de PARP.

Observaciones finales

La vitamina C como terapia contra el cáncer ha tenido un pasado controvertido. Lo que ha generado intriga son los pequeños ensayos clínicos que sugieren algunas respuestas, pero sin una justificación clara de por qué los cánceres deberían responder a la vitamina C ni una vía para explicar qué pacientes tienen más probabilidades de responder. Actualmente, un número creciente de estudios preclínicos muestra cómo la vitamina C en dosis altas podría beneficiar a los pacientes con cáncer. Cabe destacar que estos estudios preclínicos proporcionan una justificación clara y posibles biomarcadores que pueden ayudar a personalizar el enfoque terapéutico e identificar poblaciones de pacientes con probabilidades de responder a la terapia con vitamina C en dosis altas. Dado que los mecanismos de acción de la vitamina C se están definiendo mejor, podemos proponer combinaciones de vitamina C de una manera más racional y basada en hipótesis. Además, dado el alto coste financiero actual de los nuevos fármacos contra el cáncer, parece lógico mejorar la eficacia de las terapias actuales mediante el estudio de sus interacciones clínicas con la vitamina C. En nuestra opinión, la implementación de este paradigma terapéutico podría beneficiar a muchos pacientes con cáncer.

Expresiones de gratitud�

Este trabajo fue financiado por la subvención de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE. UU. (R35 CA197588), la subvención de Unidos Contra el Cáncer–Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (SU2C-AACR-DT22-17) y la Fundación Damon Runyon para la Investigación del Cáncer. Lewis Cantley es fundador y miembro de los consejos asesores sénior de Agios Pharmaceuticals y Petra Pharmaceuticals, empresas que desarrollan nuevas terapias contra el cáncer. El laboratorio de Cantley también recibe apoyo financiero de Petra Pharmaceuticals.